與手術、放療和化療等傳統(tǒng)手段明顯不同，腫瘤的免疫治療，對人類健康和生物產(chǎn)業(yè)而言是一場“革命”。有不少業(yè)內(nèi)人士認為，這一領域的成功可能在近幾年獲得諾貝爾獎。那么，該領域的功臣是誰?其科學基礎又是什么?

董晨(清華大學免疫學研究所教授)

近幾年，有關腫瘤免疫治療的好消息不斷傳來。一系列成果的出現(xiàn)，使美國《科學》雜志在2013年把腫瘤免疫治療推為當年最大的科學突破。

有幾項進展格外引人矚目：繼美國食品和藥品管理局(FDA)2011年批準anti-CTLA4(細胞毒性T細胞抗原-4抗體)用于治療黑色素瘤，PD-1(程序性細胞死亡1)抗體也在2014年獲準用于同類腫瘤，并提前結束肺癌第三期臨床試驗;CAR-T(嵌合抗原受體T細胞免疫療法)技術在白血病治療方面也有巨大成功。

一時間，有不少業(yè)內(nèi)人士認為，這一領域的成功可能在近幾年獲得諾貝爾獎。那么，誰應該得獎呢?更重要的是，這些發(fā)展的科學基礎是什么?

t細胞療法方興未艾

我們體內(nèi)的T細胞主要是帶有αβT細胞受體的一類，而其中又有表達CD4和表達CD8分子兩種。CD4 T細胞主要分泌細胞因子來調(diào)節(jié)其它免疫細胞的功能，因此被稱為輔助性T細胞。CD8 T細胞則被叫作殺傷性T細胞，對于病毒感染的細胞，它們能特異性地識別并殺死它們。

免疫學家一直想利用疫苗來引發(fā)腫瘤特異性的CD8 T細胞的功能，從而消滅腫瘤。針對病毒抗原的疫苗，對于人乳頭瘤病毒(HPV)和乙型肝炎病毒(HBV)引起的腫瘤，都有不錯的預防作用。但是治療性腫瘤疫苗，包括利用樹突狀細胞的疫苗，到目前都沒有太強的治療效果。位于美國西雅圖的生物制藥公司Dendron有個治療前列腺癌的樹突狀細胞疫苗，曾因獲FDA批準而股票大漲，但又因治療效果不佳在最近宣布倒閉。

免疫學界的另一種思路是把腫瘤病人的T細胞活化以后回輸給病人，但是病人血液里的腫瘤特異性T細胞一般比較少。美國癌癥研究所的Steven Rosenberg博士發(fā)現(xiàn)了一種新的辦法。他本人也是外科醫(yī)生，可獲得大量的腫瘤組織用于實驗。他的實驗室就把黑色素瘤組織里的T細胞用T細胞受體活化劑以及生長因子-白細胞介素2擴增起來。腫瘤組織里的T細胞很多是針對治療的。這些T細胞被回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，有比較好的治療效果。據(jù)我所了解的美國安德森癌癥中心(MD Anderson)的結果，采用這種被稱為“Adoptive T Cell Therapy(過繼性T細胞治療)”的療法，大概有50%以上的黑色素瘤病人有治療反應。

但是對于其它腫瘤，尤其是非實體瘤，不一定像黑色素瘤的免疫性那么強，或者很難收集到腫瘤特異性較強的T細胞。一些科學家就想到，把針對腫瘤的表面受體加到病人血液里的一般CD8 T細胞上，從而使它們也可以攻擊腫瘤。CAR-T就是這樣一種方法，把識別所有B細胞都表達的CD19分子的受體加上能引起T細胞活化的信號傳遞區(qū)域，形成所謂的嵌合人造受體。這個受體表達的T細胞就能攻擊和消滅所有表達CD19的細胞。現(xiàn)在這個技術方興未艾，在白血病治療中有顯著療效，并正在嘗試用于實體瘤。多個CAR-T的生物技術公司都大熱。

免疫系統(tǒng)的重要“剎車”

既然很多腫瘤中，尤其是黑色素瘤，都有腫瘤特異性T細胞，這說明免疫系統(tǒng)是可以識別腫瘤并且試圖控制的，但為什么它們不能消滅腫瘤?我們還有辦法促進這些T細胞的功能嗎?

T細胞對于病毒感染的細胞有很強的殺傷力，但是我們機體有多種辦法使CD8 T細胞不會誤判而攻擊自己正常的組織細胞。這就涉及到免疫學里的共刺激因子學說。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的科學家Ronald Schwartz等發(fā)現(xiàn)了T細胞活化，不僅需要T細胞受體的第一信號，而且需要第二信號，主要來自于CD28受體。ICOS(可誘導共刺激分子)是另一個共刺激受體，筆者的實驗室在本世紀初做過很多工作，最近，清華大學免疫學研究所祁海老師有新的突破。只有兩個信號都有，T細胞增殖和功能才會最強。CD28受體在T細胞表達，而它的配體CD80和CD86來自抗原遞呈細胞。在正常情況下，或者有腫瘤時，CD80/CD86表達是比較低的。所以，機體不會發(fā)生自身免疫疾病，對腫瘤的免疫力也不強。但是根據(jù)前耶魯大學Charles Janeway教授的理論，在感染時，天然免疫系統(tǒng)的活化會導致CD80/CD86的高度表達，T細胞功能就非常強了。鑒于這種考慮，不少學者也在思考如何對腫瘤特異性T細胞增強第二信號，比如通過腫瘤壞死因子TNF受體家族的OX40和4-1BB。CAR-T的嵌合受體就綜合了第一和第二信號。

現(xiàn)任職于MD Anderson免疫系的James Allison博士(筆者過去的系主任)則采取了另一種策略。CD80/CD86除了CD28，還有另一個受體——CTLA4， 在T細胞活化以后表達。華裔學者Tak W. Mak(麥德華)以及哈佛大學的Arlene Sharpe 教授通過CTLA4基因敲除小鼠的研究，發(fā)現(xiàn)這些小鼠出生不久就死于自身免疫疾病。因此，CTLA4是免疫系統(tǒng)中一個至關重要的“剎車”。Allison博士就想到通過抗體阻斷CTLA4功能，以增強CD8 T細胞對腫瘤的殺傷力。他的課題組通過對小鼠腫瘤模型的研究，證明了這個辦法是可行的。后來被施貴寶收購的Mederax生物技術公司，根據(jù)這些結果制造了人源化CTLA4抗體，并對黑色素瘤治療進行了臨床試驗。大約有20%～30%的晚期病人有治療反應，但最鼓舞人心的是，兩年存活率相當好。FDA很順利地批準了這個藥。

關于CTLA4抗體的作用機理，Allison博士最近有研究發(fā)現(xiàn)，它的作用可能不是或者不僅僅是阻斷CTLA4和CD80/CD86的結合，而是去除了一類被稱為是調(diào)節(jié)性T細胞的CD4 T細胞。這類T細胞被日本著名學者Shimon Sakaguchi教授在1995年發(fā)現(xiàn)。越來越多的證據(jù)表明，調(diào)節(jié)性T細胞對于保持機體的免疫耐受起著不可或缺的作用，它們在腫瘤中也大量存在，并高度表達CTLA4。 所以，CTLA4抗體可能通過去除調(diào)節(jié)性T細胞而增強腫瘤免疫。這也解釋了為什么接受CTLA4抗體的病人，常常會有自身免疫疾病出現(xiàn)。

尋找更好的抗體

PD-1分子是日本著名免疫學家本庶右(Tasuku Honjo)教授在1992年發(fā)現(xiàn)的。1998～1999年，他的課題組報道，PD-1在B和T淋巴細胞都表達，而且起到類似于CTLA4的負調(diào)節(jié)作用。

他們發(fā)現(xiàn)PD-1基因缺失小鼠會得自身免疫疾病，但比CTLA4缺失小鼠要慢很多、輕很多。PD-1有兩個配體，都和CD80/CD86分子有氨基酸序列相似性。第一個配體PDL1，首先由華裔免疫學家陳列平在1999年發(fā)現(xiàn)，并由本庶右的實驗室在2000年證明是PD-1的配體。另一個配體PDL2，被美國哈佛大學醫(yī)學院教授Arlene Sharpe實驗室等在2001年報道。

PDL1/L2在抗原遞呈細胞都表達，PDL1在多種組織也有表達。陳列平實驗室首先發(fā)現(xiàn)PDL1在腫瘤組織高度表達，而且調(diào)節(jié)腫瘤里的CD8 T細胞。2006年，美國埃默里大學(Emory University)的Rafi Ahmed教授研究慢性感染病毒時發(fā)現(xiàn)PD-1控制CD8 T的“衰竭”，這樣T細胞不能很好地發(fā)揮抗病毒功能。

由于CTLA4抗體的成功，多家公司也制造了PD-1抗體。本庶右教授合作的日本公司Uno和施貴寶一起制造了PD-1抗體，除此，默沙東、羅氏、阿斯利康等也都有PD-1或PDL1的抗體。施貴寶和默沙東在PD-1抗體對黑色素瘤的臨床試驗中首先獲得突破，有比CTLA4抗體更好的治療反應，副作用也更低，已于2014年在日本和美國獲得藥監(jiān)部門正式批準，對肺癌、淋巴癌、腎癌等多種腫瘤治療都有不錯的效果。另外，CTLA4和PD-1抗體聯(lián)用，在黑色素瘤治療反應和多年存活率方面，均遠遠好于單一抗體。

除了CTLA4和PD-1以外，還有其他的負調(diào)節(jié)共刺激因子，比如陳列平、我們實驗室和Tak W. Mak都研究過的B7-H3，以及陳列平、James Allison 和我們實驗室同時發(fā)現(xiàn)的B7-H4/B7S1/B7x 等等。這些分子對腫瘤免疫發(fā)揮的功能還不清楚。在黑色素瘤治療方面，也許針對這些分子的藥物和PD-1聯(lián)用，會比CTLA4抗體毒性更小，或者在對其它腫瘤的治療中比現(xiàn)有藥物效果更好。我覺得這一領域將會再度成為免疫學的大熱門。

免疫治療走進新時代

針對腫瘤疾病，我們已進入一個免疫治療的新時代。免疫治療是通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，尤其是CD8 T細胞功能來實現(xiàn)的，跟以前的針對腫瘤的手術、放療和化療有明顯不同。

免疫治療的突破，是和免疫耐受的基礎研究密不可分的?？朔C體免疫耐受機制，將是今后免疫治療的主要目標。新的辦法和組合將會不斷涌現(xiàn)。

這一領域的最大功臣，一般被認為應該是James Allison。過去十多年，他致力于把基礎研究成果轉化到臨床治療上，是腫瘤免疫領域的旗手。其他有可能一起獲諾貝爾獎的是本庶右博士， 還有免疫學家常提到的Shimon Sakaguchi博士，但Shimon Sakaguchi也有可能和其他學者因發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細胞而另外獲獎。

腫瘤的免疫治療，對人類健康和生物產(chǎn)業(yè)而言是一場“革命”。中國有那么多的腫瘤病人，我們應該做什么?

筆者覺得這方面還有很多的機會，各種腫瘤的最佳治療方案還有待最后建立，我們還可以迎頭趕上。但是，我們必須大力發(fā)展基礎研究。中國只有發(fā)展一批世界級的腫瘤免疫實驗室(我現(xiàn)在覺得沒有一個)，我們才可能有原創(chuàng)的藥物不斷出現(xiàn)，才能像日本一樣有機會在10年后問鼎諾貝爾獎。否則，我們的腫瘤病人就只能依靠外國的制藥公司進行治療。