2016年10月6日，國際頂級醫(yī)學(xué)雜志《The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE》在線發(fā)表了美國國立研究院Carsten G. Bnnemann研究員和Alexander T. Chesler博士的一篇研究論文，研究揭示了一種本體感覺基因，表明了可能與人體“第六感”相關(guān)。
為了揭開人體感覺系統(tǒng)的神秘面紗，美國衛(wèi)生研究院(NIH)對這兩位因PIEZO2基因發(fā)生突變而患有觸覺和軀體感覺障礙的年輕患者展開了研究。
在兩個患有罕見神經(jīng)疾病的年輕患者的幫助下，來自NIH的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一個名為“PIEZO2”的基因，正是它控制著人類的觸覺與本體感覺。本體感覺(proprioception)有時被稱為 “第六感”，表征的是人類對于自身軀體在空間位置的感知。PIEZO基因突變導(dǎo)致了兩個年輕患者出現(xiàn)運動和平衡障礙，同時伴有部分觸覺的消失。盡管存在這些障礙，但是依靠視覺和其他感覺來彌補，他們似乎也能應(yīng)付自如。
“我們的研究闡明了PIEZO2基因的重要性，以及它如何掌控著人們?nèi)粘５母杏X系統(tǒng)。”Carsten G. Bnnemann如是說道。Carsten G. Bnnemann是一名醫(yī)學(xué)博士，擔(dān)任美國神經(jīng)疾病及中風(fēng)研究所(NINDS，NIH's National Institute of Neurological Disorders and Stroke)的高級研究員，同時也是此項發(fā)表在《新英格蘭雜志》(New England Journal of Medicine)的研究論文的共同作者。Carsten進一步解釋道：“我們的研究結(jié)果表明PIEZO2是人類控制觸覺和本體感覺的基因。了解該基因在控制這些感覺中所扮演的角色，可能會為許多神經(jīng)疾病的研究提供線索。”
G. Bnnemann博士的團隊利用先進的基因工程技術(shù)在全球范圍內(nèi)協(xié)助診斷兒童非特異性疾病(難以診斷的疾病)。此項研究中的兩名患者并沒有任何血緣關(guān)系，其中一個今年9歲，另一個19歲。兩位患者都存在行走障礙，以及臀部、手指和足部畸形，脊柱也出現(xiàn)異常彎曲且被診斷為進行性脊柱側(cè)彎。
在NIH輔助和綜合健康中心Alexander T. Chesler博士實驗室的協(xié)助下，研究人員發(fā)現(xiàn)攜帶突變的PIEZO基因的患者，他們的細胞無法產(chǎn)生足夠量的Piezo2蛋白，或者產(chǎn)生的Piezo2蛋白沒有生物活性。Piezo2是一種具有機械敏感性的蛋白，它能夠感知到細胞形態(tài)的變化，同時發(fā)出電神經(jīng)信號。例如當(dāng)你把手壓在桌子上時，皮膚細胞和手部神經(jīng)細胞就會變形，此時Piezo2蛋白便會發(fā)出電信號。通過小鼠實驗，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)Piezo2蛋白存在于控制觸覺和本體感覺的神經(jīng)元中。
“作為一個平時只在小鼠身上研究Piezo2的研究者，研究這兩位病人讓我感到非常惋惜，” Chesler博士說道，“我們的研究結(jié)果表明這些患者的觸覺是缺失的。他們體內(nèi)的Piezo2蛋白無法正常工作，因此神經(jīng)元無法產(chǎn)生觸覺，也無法感受肢體移動?！?
NIH臨床研究中心(NCCIH)的進一步檢測結(jié)果表明，這些年輕患者同樣存在本體感覺意識缺失障礙。這使得他們行走極度困難，時常步履蹣跚，一旦沒有輔助物支撐就會跌倒。當(dāng)研究者將這兩名患者和正常的自愿者(對照組)比較時，他們發(fā)現(xiàn)與正常人相比，患者很難準確觸摸到放在他們眼前的物體。如果閉上雙眼，患者就無法猜出他們的關(guān)節(jié)被挪動的方向。
這些患者某些形式的觸覺也同樣不夠靈敏。例如，他們無法像對照組那樣有效感受音叉的振動。如果將圓規(guī)的尖端壓在患者的手掌上，盡管他們能感受到壓力，但是他們卻分不清壓著的圓規(guī)是一只還是兩只。對于其中一名患者進行的腦部掃描結(jié)果顯示，當(dāng)用毛刷刷過其手掌時，患者的腦部沒有任何反應(yīng)。
不過值得注意的是，患者尚保留一些其他形式的觸覺。我們知道撫摸或者梳理皮膚上的毛發(fā)通常會給人一種舒適感。不過，盡管這兩名患者同樣可以感覺到皮膚上毛刷刷過的觸感，但其中一名患者卻表示當(dāng)毛刷刷過皮膚時，他會產(chǎn)生不適感。對該患者進行腦部掃描，結(jié)果顯示在毛刷刷過皮膚時，他的腦部產(chǎn)生了與正常人完全不同的反應(yīng)。
除了上述的異常現(xiàn)象，患者的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育與常人別無二致。他們有痛覺，可以感覺得到癢和溫度變化;他們四肢的神經(jīng)電傳導(dǎo)速度非?？?，大腦的認知能力也和同齡人沒有區(qū)別。
“最引人注目的是，這些患者的神經(jīng)系統(tǒng)很大程度上補償了機體缺失的觸覺和本體感覺，”Bnnemann博士表示，“這種補償暗示我們，人類的神經(jīng)系統(tǒng)可能存在許多感覺神經(jīng)通路，值得我們深入研究以開發(fā)新的治療方法。”
此前的研究發(fā)現(xiàn)PIEZO2基因的突變會對Piezo2蛋白產(chǎn)生許多影響，導(dǎo)致遺傳性肌肉骨骼疾病，包括遠端關(guān)節(jié)攣縮癥第5型、Gordon綜合征(以高血鉀、高血氯、酸中毒、低腎素高血壓為臨床表現(xiàn)，也稱為家族性高鉀性高血壓或Ⅱ型假性醛固酮減低癥)和Marden-Walker 綜合征(以大腦半球和腦干發(fā)育不良，嚴重生長發(fā)育遲緩，智力低下，面容呆板為臨床表現(xiàn))。Bnnemann和Chesler認為，這些患者所出現(xiàn)的脊柱側(cè)凸和關(guān)節(jié)畸形的問題說明Piezo2可能直接參與骨骼肌肉的生長分化，或者說觸覺和本體感覺間接引導(dǎo)了骨骼肌肉的發(fā)育。
“我們的研究證明了臨床和基礎(chǔ)研究是相互作用緊密相連的，”Chesler說，“實驗室的基礎(chǔ)研究引導(dǎo)我們診斷兒童疾病，從疾病研究中獲得的知識又可以促進后續(xù)研究的開展，比如如何設(shè)計實驗驗證PIEZO2基因在神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉骨骼系統(tǒng)發(fā)育中所起的作用?！?
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The Role of PIEZO2 in Human Mechanosensation
原文摘要：
BACKGROUND
The senses of touch and proprioception evoke a range of perceptions and rely on the ability to detect and transduce mechanical force. The molecular and neural mechanisms underlying these sensory functions remain poorly defined. The stretch-gated ion channel PIEZO2 has been shown to be essential for aspects of mechanosensation in model organisms.
METHODS
We performed whole-exome sequencing analysis in two patients who had unique neuromuscular and skeletal symptoms, including progressive scoliosis, that did not conform to standard diagnostic classification. In vitro and messenger RNA assays, functional brain imaging, and psychophysical and kinematic tests were used to establish the effect of the genetic variants on protein function and somatosensation.
RESULTS
Each patient carried compound-inactivating variants in PIEZO2, and each had a selective loss of discriminative touch perception but nevertheless responded to specific types of gentle mechanical stimulation on hairy skin. The patients had profoundly decreased proprioception leading to ataxia and dysmetria that were markedly worse in the absence of visual cues. However, they had the ability to perform a range of tasks, such as walking, talking, and writing, that are considered to rely heavily on proprioception.
CONCLUSIONS
Our results show that PIEZO2 is a determinant of mechanosensation in humans. (Funded by the National Institutes of Health Intramural Research Program.)
